abet98·《细胞》重磅:癌症转移灶减少99%!科学家从2486种已获批的化合物中找到一个“炸药”,可高效打散血

作者:匿名时间:2020-01-11 13:35:18

abet98·《细胞》重磅:癌症转移灶减少99%!科学家从2486种已获批的化合物中找到一个“炸药”,可高效打散血

abet98,上回,奇点糕刚介绍了,把转移前沿的间充质样的癌细胞转化成脂肪细胞,阻止肿瘤转移的方法。这一方法把准备转移的癌细胞拦在了肿瘤的边缘,不过对于那些已经离开肿瘤,尤其是进入了血液循环的癌细胞,就要用别的方法来阻止转移了。

这进入循环的肿瘤细胞,有的孤零零一个人在血液里漂流,有的却聚成一团。在2014年,巴塞尔大学的nicola aceto等就发现,形成转移瘤的主要就是那些成团成簇的循环肿瘤细胞[1]。

近日,nicola aceto等更进一步,发现只是给心衰患者放了个水的强心苷类药物,竟可以把这些成团的循环肿瘤细胞打散,在小鼠模型中减少了80.7倍的总转移负担。相关研究发表在cell上,获得封面推荐[2]。

肿瘤转移这事,对病人绝对是坏消息,对癌细胞也是凶险异常。失去了肿瘤微环境的庇佑和支持,这些癌细胞不仅面临着失巢凋亡[3],更是要独自面对血流的剪切冲击和免疫系统的围追堵截。

为了躲避种种危险,一些循环肿瘤细胞(ctc)选择了抱团取暖。它们聚在一起,保留一些关键的细胞连接抑制失巢凋亡,共同抵御血液中的种种危险[4]。而且这些ctc簇还会用血小板把自己包裹起来[5],甚至携带肿瘤相关的成纤维细胞,帮助它转移种植[6,7]。

在ctc簇的产生上,nicola aceto认为它们是由原发瘤中相邻的细胞组成,而不是肿瘤细胞在血液中增殖或者聚集产生的。不过也有研究给出了不同的结果,认为是肿瘤细胞在血液中的聚集形成了ctc簇[8]。

团结就是力量

除了携带血小板和肿瘤相关成纤维细胞,ctc簇中的肿瘤细胞自身,会不会也发生了一些利于转移的变化?nicola aceto等继续对ctc簇进行了深入的研究。

研究人员从43个乳腺癌病人的血样和3个小鼠乳腺癌模型中分离获得了单个的和成簇的循环肿瘤细胞,对其进行了甲基化测序。

在一些与干性和增殖能力有关的甲基化位点上,成簇的ctc的甲基化水平显著低于单个的ctc,增殖标志物ki67的阳性比例也确实在ctc簇中更高。而且ctc簇中这些区域的低甲基化水平,也和乳腺癌患者预后不良相关,但在单个ctc中没有这种相关性。

增殖相关的基因表达高了,难怪ctc簇更容易长成转移瘤。接下来就该找出ctc簇的弱点,阻止它的转移了。

循环肿瘤细胞簇

研究人员测试了2486种fda批准的化合物对ctc簇的影响,发现其中有39种能显著缩小ctc簇。在这39种化合物中,有6种的效果最好,在很低的浓度下就能缩小ctc簇,包括2种强心苷和4种微管蛋白结合剂。其中,那2种强心苷,洋地黄毒苷和哇巴因,可以在不产生明显的细胞毒性下,最大程度的解聚ctc簇。

在用洋地黄毒苷和哇巴因解聚ctc簇后,研究人员再次对这些肿瘤细胞进行了甲基化测试。这些细胞的整体甲基化水平没有改变,但之前ctc簇中独有的增殖和干性相关的低甲基化区域,却重新甲基化了。rna水平上,那些跟增殖和干性的基因也大多下调了。

进一步研究发现,与强心苷的强心作用一样,它们解聚ctc簇的作用也是通过抑制钠钾泵,增加细胞内钙离子浓度实现的。而用强心苷治疗,也降低了肿瘤细胞在小鼠血液中的生存能力。

接下来,研究人员在小鼠中评估了强心苷对肿瘤转移的影响。在3周的哇巴因治疗后,乳腺癌小鼠血液中的ctc簇减少了,单个的ctc变多了,而小鼠的总转移负担减少了80.7倍,足足比对照组少了98.8%!

强心苷显著降低了肿瘤的转移能力!

对此,nicola aceto教授评论道:“ctc簇是乳腺癌转移的非常重要的途径,发现第一种抗ctc簇疗法可能提供一种新的强有力的工具,帮助治疗目前患有这种潜在致命疾病的数百万妇女。”

目前,nicola aceto教授正在准备在乳腺癌患者中进行临床试验。

编辑神叨叨

就是强心苷的毒性有点大,要严密监测血药浓度

更多肿瘤治疗新进展尽在瞬息:

参考文献:

1. aceto n, bardia a, miyamoto d t, et al. circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis[j]. cell, 2014, 158(5): 1110-1122. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.013

2. gkountela s, castro-giner f, szczerba b m, et al. circulating tumor cell clustering shapes dna methylation to enable metastasis seeding[j]. cell, 2019, 176(1-2): 98-112. e14. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.046

3. paoli p, giannoni e, chiarugi p. anoikis molecular pathways and its role in cancer progression[j]. biochimica et biophysica acta (bba)-molecular cell research, 2013, 1833(12): 3481-3498. doi: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.026

4. aceto n, toner m, maheswaran s, et al. en route to metastasis: circulating tumor cell clusters and epithelial-to-mesenchymal transition[j]. trends in cancer, 2015, 1(1): 44-52. doi: 10.1016/j.trecan.2015.07.006

5. sarioglu a f, aceto n, kojic n, et al. a microfluidic device for label-free, physical capture of circulating tumor cell clusters[j]. nature methods, 2015, 12(7): 685. doi: 10.1038/nmeth.3404

6. duda d g, duyverman a m m j, kohno m, et al. malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil[j]. proceedings of the national academy of sciences, 2010, 107(50): 21677-21682. doi: 10.1073/pnas.1016234107

7. labelle m, begum s, hynes r o. direct signaling between platelets and cancer cells induces an epithelial-mesenchymal-like transition and promotes metastasis[j]. cancer cell, 2011, 20(5): 576-590. doi: 10.1016/j.ccr.2011.09.009

8. liu x, taftaf r, kawaguchi m, et al. homophilic cd44 interactions mediate tumor cell aggregation and polyclonal metastasis in patient-derived breast cancer models[j]. cancer discovery, 2019, 9(1): 96-113. doi: 10.1158/2159-8290.cd-18-0065

本文作者 | 孔劭凡

“强心苷终于不只是放水了”

上一篇:傻人,不会有傻福!
下一篇:来自日本顶级家具公司设计的猫咪专用床,真的很是奢华了
推荐阅读